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首都医科大学宣武医院贾建平团队发现了家族性阿尔茨海默病一种新的候选致病基因突变ZDHHC21 p.T209S，并揭示了ZDHHC21突变介导的蛋白异常棕榈酰化这一引起阿尔茨海默病病理改变的分子机制。该研究开辟了阿尔茨海默病研究的新方向，对相关致病机制研究和药物开发具有重要意义。近日，相关研究论文发表在《BMC医学杂志》上。

据了解，阿尔茨海默病三大已知致病基因APP、PSEN1和PSEN2，都由国外首次报道。为了探索国人阿尔茨海默病的遗传机制，贾建平团队在2002年建立我国家族性阿尔茨海默病登记网络，登记了404个阿尔茨海默病家系，发现了53个中国人特有的致病基因突变，其中11个突变为国际上首次报道，表明中国人与其他种族之间的遗传异质性。在404个家系中，有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

该研究在一个阿尔茨海默病家系中鉴定出ZDHHC21基因的一个变异位点（p.T209S），并预测其有很强的致病性。“患者在55岁时表现出明显的认知障碍，在双侧额叶、顶叶和外侧颞叶皮质观察到明显的Aβ滞留。”该研究论文共同第一作者、首都医科大学宣武医院李雯雯博士介绍，该家系所有的阿尔茨海默病患者均携带此突变，而未病的家庭成员均未携带。

研究人员还利用CRISPR/Cas9系统构建ZDHHC21 p.T209S点突变小鼠，进一步探索该突变引起阿尔茨海默病的分子机制。该小鼠模型表现出空间学习记忆障碍，脑内Aβ累积、tau过度磷酸化和神经元丢失，表明该突变具有较强的致病性。

“我们发现，ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动阿尔茨海默病的新机制，棕榈酰基转移酶抑制剂可减轻神经元对兴奋性毒性的敏感性，从而逆转突触功能损伤，这可能是阿尔茨海默病治疗的潜在靶点。”贾建平说。

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